陆怡璇原名陆昱颉，出生于上海市。初中时期，陆怡璇多次参与学校文艺活动，高中时期被PCHome的摄影师发现并邀请其担任PCHome模特 。2005年，考入上海外国语学院，大学期间便与言承旭、林俊杰、张韶涵等人合作拍摄了多支电视广告 。

2011年，陆怡璇主演的古装剧《黛玉传》播出 ；之后，陆怡璇又主演了剧情片《秋之白华》，她在片中饰演的冯小轩聪明能干，开朗热情 。

2012年7月23日，陆怡璇主演的近代传奇剧《千金》播出；此外，她参演的青春偶像剧《爱情闯进门》也在8月播出 。2013年，陆怡璇主演的人物传记电影《萧红》上映。2015年，陆怡璇主演的青春校园剧《红色青橄榄》播出，她在剧中饰演的欧阳慧既勇敢又可爱。

2019年，陆怡璇搭档邱泽主演的青春情感剧《让我听懂你的语言》播出，其在剧中饰演了一个淳朴、善良的傣族女孩玉波 。

2020年，陆怡璇主演的古装爱情剧《医妃难囚第二季》、《医妃难囚第三季》在爱奇艺独播，而她在剧中饰演的是一位冰雪聪慧，温柔贤淑的太医兰若溪 ；同年，她还主演了青春校园剧《少年如歌》 。

2021年1月，陆怡璇空降西双版纳助阵“欢动五洲·童心飞扬”少儿春晚舞台，并在景洪市傣秀剧院参与少儿春晚的录制 。

2010年，参与上海世博会宣传片的拍摄。2019年10月15日，担任由BEAUTY DREAM心追所举办的“爱，让世界更美”爱心大使，捐赠私人珍藏的拍品，帮助贵州望谟县边饶镇的孩子完成心追爱心助学楼的建设 。2020年，陆怡璇受聘成为“西双版纳景洪城市形象大使” 。