毛晓慧从初中时期便开始利用业余时间从事平面模特的工作。高中时她则就读于宁波外事学校影视表演专业。2012年，16岁的毛晓慧因拍摄了一组在篮球场边的“小清新”照片而在网络上获得了颇多关注。而她也因此受到了《新婚姻时代》剧组和诸多平面广告拍摄的邀约，但毛晓慧却选择推掉了这些工作，继续完成学业 。

之后两年，毛晓慧刻苦学习，专注艺考。2014年，她相继通过了解放军艺术学院、南京艺术学院、上海戏剧学院、复旦大学的校考三试，而毛晓慧则最终选择进入上海戏剧学院表演系就读 。

2018年，毛晓慧完成了个人的荧屏处女作，她主演了根据海飘雪同名小说改编的古装传奇剧《长相守》，在剧中饰演冰雪聪明、胆识过人并拥有领导才能的花木槿 ，该剧于2020年5月15日在优酷、爱奇艺和腾讯视频播出 ；随后，毛晓慧经过选拔，获得了主演金庸武侠剧《神雕侠侣》的机会，而她在剧中则饰演了秀美若仙且天姿灵秀，纯真聪慧又坚韧豁达的古墓派第三代掌门人小龙女 ；同年，其出演的话剧《狂飙》还相继在北京国家话剧院戏剧场和日本东京进行了演出 ；12月，毛晓慧出席了中国时尚权力榜”颁奖典礼，并获得了年度惊喜女演员奖项 。

2019年7月，毛晓慧与翟宇佳、张国强合作主演军事题材电影《八秒半英雄》，在剧中饰演军嫂夏天 ；10月，加盟国内首档导演选角真人秀《演员请就位》 。

2020年9月29日，主演抗疫题材时代报告剧《在一起》之《方舱》播出 。

2021年，参演电视剧《曾少年》 ；5月17日，与靳东、李乃文、吴越、高露合作主演农村题材剧《温暖的味道》播出，在剧中饰演95后直播博主徐唯一 。

在《时尚芭莎》的一组写真中，毛晓慧的时尚照片表现力好，很有王家卫电影的港风感觉”，且“眉眼有点像清纯版的章子怡”。同时，她也展现了电影级的面孔和很强的可塑性。尽管没有一身白衣飘飘，“素颜”的毛晓慧依旧清纯十足，自带仙气（华龙网评 ）。