臭名昭著的保护伞公司研制的病毒外泄，被感染的人变成了丧尸，保护伞公司以威斯克为首，他们躲到了地下，仍在丧心病狂的研究新的病毒。爱丽丝(米拉·乔沃维奇 饰)直捣黄龙，摧毁了地下城市，却被威斯克逃脱了。

在被丧尸充斥的世界里，爱丽丝迫切地想要找到和她一样的幸存者。她来到荒凉的阿拉斯加，没有发现理想中的庇护所，却遇到了克莱尔。她们一同去往美国的城市，找到了幸存者卢瑟他们，并且被告知，广播中的庇护所阿卡迪亚并不是阿拉斯加那个荒凉的小镇，而是航行在大海中的一艘船。

为了到达那里，他们历经千难万险，突破了丧尸的重重包围，最终却发现阿卡迪亚号是保护伞公司布置下的一个陷阱，那里的幸存者成为了保护伞公司新的试验品，恶贯满盈的威斯克在T病毒的帮助下重生，并且变得更强更邪恶，最终他们相互协助，打败了威斯克，阿卡迪亚号成为了真正意义上的幸存者的庇护所，但是保护伞公司并没有打算放过他们，新的武装力量正在去往阿卡迪亚号的路上。

宏大的打斗场面，精良的特技制作，使生化危机系列成为了一个经典，《生化危机4》也不例外。酷酷的爱丽丝，永不言败，在寻找新的幸存者和与保护伞公司进行对抗的道路上毫不退缩。在这一部中她遇到了新的伙伴，也遇到了新的劲敌，在下一部中她会遇到新的挑战，但最终“打不死”的爱丽丝都会化险为夷。